Guía clínica de Neurofibromatosis tipo 2

16.° Congreso de Barcelona sobre Neurofibromatosis 2 (NF2)

Propuesta de Guía Clínica (Resumen de AMANDOS)

Diagnóstico de neurofibromatosis 2 (NF2)

Para el diagnóstico clínico de neurofibromatosis 2, se debe cumplir al menos uno de los siguientes criterios:

(Modelo de Criterios Manchester)

1. Schwannoma bilateral del VIII par craneal.

2. Familiar de primer grado con NF2 y además:

     a. Schwannoma unilateral del VIII par craneal o

     b. Dos de los siguientes: meningioma, neurofibroma, glioma, schwannoma no vestibular u opacidad lenticular      subcapsular posterior (catarata cortical juvenil).

3. Schwannoma del VIII par craneal unilateral y dos de los siguientes: meningioma, neurofibroma, glioma, schwannoma no vestibular y opacidad lenticular subcapsular posterior (catarata cortical juvenil).

4. Meningiomas múltiples (dos o más) además de un schwannoma unilateral o dos de los siguientes: glioma, neurofibroma, schwannoma u opacidad lenticular subcapsular posterior (catarata cortical juvenil).

Diagnóstico diferencial

La neurofibromatosis 1 (NF1) y neurofibromatosis 2 (NF2) son clínicamente bien distintas y están causadas por mutaciones en distintos genes localizados en distintos cromosomas, pero continúa existiendo confusión entre NF1 y NF2 por la tradición literaria histórica y por la similitud en la denominación. Los afectados de NF2 no desarrollan nódulos de Lisch, presentan escasas manchas café con leche y no padecen los problemas cognitivos que frecuentemente se observan en los casos de NF1. En la NF2, los tumores característicos son schwannomas, con afectación clínica preferente del sistema nervioso central (fosa posterior y médula), y raramente se malignizan, cuando esto ocurre, suele estar relacionado con un tratamiento de radioterapia previo. En la NF1, el tumor característico es el neurofibroma, con afectación clínica preferentemente cutánea y subcutánea, y raramente, la médula espinal.

Schwannoma y neurofibroma

Schwannoma: Tumor aislado, benigno y encapsulado, que se desarrolla de las células de Schwann de las vainas nerviosas, siendo el lugar más común la porción vestibular del VIII par craneal. Rara vez se maligniza, no tiene fibras nerviosas del nervio afectado y casi nunca tiene relación con la neurofibromatosis 1.

Neurofibroma: Suele ser no encapsulado, usualmente múltiple, puede malignizarse, tiene fibras nerviosas del nervio afectado incorporadas a su estructura y a menudo está asociado a neurofibromatosis 1. En la literatura francesa e inglesa, se utilizan indistintamente los términos neurilenoma y schwannoma o neuroma, pero etimológica e histológicamente, no es correcto.

Schwannomatosis

La schwannomatosis (en ocasiones llamada NF3) es una forma de neurofibromatosis recientemente reconocida que es genética y clínicamente distinta de la NF1 y la NF2. La característica distintiva de la schwannomatosis es el desarrollo de múltiples schwannomas en todas partes, en principio, exceptuando el nervio vestibular. El síntoma dominante es el dolor intenso e insoportable cuando un schwannoma aumenta de tamaño.

Meningiomatosis múltiple

En raras ocasiones se han descrito pacientes con meningiomas múltiples con ausencia de schwannoma vestibular. Los estudios genéticos han mostrado la existencia de otro locus genético diferente de la NF2, implicado en la meningiomatosis múltiple familiar. Los meningiomas se presentan generalmente en la edad adulta; por lo tanto, en un individuo menor de 25 años, debería descartarse una posible NF2.

Clasificación y manifestaciones clínicas

- Schwannoma Vestibular: Los síntomas iniciales incluyen tínnitus, hipoacusia y alteración del equilibrio, habitualmente de inicio engañoso. Ocasionalmente, la hipoacusia puede ser de aparición brusca.

- Meningiomas: Aproximadamente la mitad de los afectados de NF2 desarrollan meningiomas, generalmente intracraneales y supratentoriales. Los meningiomas de la órbita provocan pérdida de visión y los que se originan en la base del cráneo pueden causar neuropatía, compresión cerebral e hidrocefalia. Un meningioma puede ser la forma de presentación de una NF2, especialmente en la infancia.

- Tumores medulares: Dos tercios de los afectados de NF2 desarrollan tumores espinales y estos son a menudo los más difíciles de manejar. Los más comunes son schwannomas de origen intervertebral y en las raíces dorsales. También podremos encontrar meningiomas. Hasta el 30% de los pacientes pueden desarrollar tumores gliales y más raramente astrocitomas. La mayoría de los afectados con afectación medular tienen múltiples tumores, aunque muchos de ellos permanecen asintomáticos.

- Afectación ocular: Una tercera parte de los casos de NF2 padece disminución de la agudeza visual uni o bilateral. La opacidad subcapsular posterior es el hallazgo ocular más común, aunque raramente evoluciona hasta una catarata significativa. Dichas opacidades suelen aparecer antes del inicio de los síntomas del schwannoma vestibular y pueden observarse en niños.

- Mono o Polineuropatía: Puede presentarse en la infancia y suele ser una de las primeras manifestaciones de la enfermedad. Puede tratarse de una parálisis facial, estrabismo o pie o mano caídos. En adultos, aparece como una polineuropatía progresiva.

- Lesiones cutáneas: La exploración de la piel es una ayuda en el diagnóstico de la NF2, aunque los hallazgos cutáneos son más sutiles que los de la NF1. Su observación sin conocer adecuadamente la naturaleza de las lesiones, puede llevar a identificar erróneamente ambas enfermedades, confundiéndolas. Las manchas café con leche suelen ser escasas y más claras.

Detalle:

- El 70% presenta múltiples tumores, la mayoría schwannommas, excepcionalmente neurofibromas y tumores híbridos.

- El 30% presenta tumoraciones cutáneas en forma de placas, de tacto blando, superficie algo abollonada o tumoraciones intradérmicas, blandas, bien delimitadas y de coloración violácea.

- También pueden descubrirse tumores subcutáneos, que son palpables a través de la piel. Son schwannomas, que crecen en nervios periféricos, de superficie lisa y coloración rosado-amarillenta. Suelen ser asintomáticos, aunque son dolorosos si afectan nervios. Dependiendo de su tamaño producen déficit periférico. Los tumores más superficiales que asientan en la dermis con frecuencia siguen un patrón plexiforme.

Lesiones sugestivas de schwannomas

Diferentes lesiones pueden tener un aspecto radiológico sugestivo de schwannoma. Sin embargo, es importante recordar que el diagnóstico definitivo debe ser anátomo-patológico.

Afectación emocional

Son escasos los estudios sobre los aspectos psicosociales en la NF2, los afectados destacan que la pérdida auditiva y las consecuentes dificultades de comunicación son una causa de aislamiento social. Tienen reacciones emocionales negativas en respuesta a su diagnóstico y al impacto de la enfermedad. Mayormente, refieren la importancia del soporte familiar y social, incluyendo un adecuado apoyo emocional y psicológico. La gran mayoría destaca la frustración por la escasa conciencia de la NF2 entre los profesionales de la salud y el deseo de mejorar el acceso a la información sobre la neurofibromatosis 2.

Protocolo de seguimiento

El diagnóstico, valoración y tratamiento de los pacientes con NF2 debería realizarse en centros con experiencia, por las múltiples complicaciones posibles. El manejo de estos en unidades multidisciplinarias especializadas mejora tanto la calidad como la esperanza de vida.

Protocolos según:

a) Evaluación inicial por posible NF2

b) Seguimiento de diagnosticados de NF2
c) Seguimiento de individuos sanos “en riesgo” de presentar una NF2 sea por presentar historia familiar de NF2 o cumplir solo alguno de los criterios de sospecha de NF2.

(Siempre, el objetivo del protocolo de seguimiento será el diagnóstico precoz de las lesiones potencialmente tratables).

Se recomienda:

• Resonancia Magnética (RM) cerebral con y sin contraste.

• RM columna completa con y sin contraste.

• Evaluación otológica: evaluación auditiva total y potenciales evocados auditivos de tronco cerebral.

• Evaluación vestibular.

• Evaluación oftalmológica.

• Examen cutáneo en búsqueda de lesiones tipo placa del color de la piel, nódulos o tumoraciones subcutáneas profundas. Si se requiere verificación, practicar una biopsia.

• Examen neurológico completo.

• Estudio genético.

• Valoración de las necesidades psicosociales.

Realizar el estudio genético a todos los individuos en riesgo, a cualquier edad, a fin de identificar a los portadores. Aquellos en los que el resultado sea un verdadero negativo, serán excluidos del protocolo de seguimiento.

Seguimiento del diagnosticado de NF2

Habiendo sido diagnosticada la NF2, se deberá hacer un seguimiento individualizado en función de la sintomatología y lesiones que se presenten. En general, se aconsejan las siguientes evaluaciones:

• RM cerebral anual con y sin contraste.

• RM de columna anual con y sin contraste (si existe lesión en la RM inicial). Si no se han detectado lesiones, se podrán realizar cada 2-3 años.

• Evaluación auditiva anual. Audiometría tonal y verbal.

Si una persona portadora de la mutación llega a la edad de 60 años sin haber tenido síntomas de NF2, las revisiones pueden espaciarse, aunque nunca deberán abandonarse.

Seguimiento de los individuos sanos “en riesgo” de presentar NF2

Este grupo incluye a los hijos del afectado, pero sin diagnóstico molecular. Estos presentan un riesgo del 50% de presentar NF2.

Se deberán estudiar según el siguiente esquema:

- Nacimiento: Valoración por oftalmólogo y por dermatólogo.

- A los 10 años de edad: Se iniciará la búsqueda de schwannomas vestibulares mediante RM cerebral, y estudio audiológico completo, verbal y potenciales evocados.

- De los 10 a los 20 años: RM cerebral y de columna completa con y sin contraste cada 2 años. Evaluación auditiva, oftalmológica y dermatológica cada 2 años.

- De los 20 a los 40 años: RM cerebral y columna completa con y sin contraste cada 3-5 años. Evaluación auditiva, oftalmológica y dermatológica cada 3-5 años.

- Más de 40 años: Si no se ha desarrollado la NF2, no se seguirá practicando RM. Debiendo seguir los controles clínicos.

- De forma continuada, se deberían valorar las necesidades psicosociales. Ayuda social o psicológica y se informará la existencia de asociaciones de pacientes.

Seguimiento de los individuos con insuficientes criterios de NF2

Se incluyen a aquellos que presentan tumores similares a los de la NF2 sin cumplir de forma completa los criterios diagnósticos.

- Individuos jóvenes que presentan un schwannoma vestibular unilateral (< 30 años)

- Individuos jóvenes con un meningioma intracraneal (< 20 años).

- Schwannoma de otra localización, no vestibular, en la infancia.

- Membrana epirretiniana o hamartoma retiniano en la infancia.

En estos pacientes no puede descartarse un mosaicismo (Ver más adelante Genética…) de NF2, por lo que es necesario el seguimiento.

- Estudio basal: RM cerebral y de columna con y sin contraste. Evaluación audiológica, oftalmológica y dermatológica. Valoración de las necesidades psicosociales.

- RM cerebral cada 5 años: Hasta los 40 años, por lo menos.

En el caso de los niños es necesario repetir estudio basal a los 20 años de edad.

Tratamiento

El tratamiento de la NF2 representa un reto y, evidentemente, debe realizarlo un equipo en el que participen todas las especialidades involucradas en el manejo de la enfermedad. Se evidencia el incremento de la supervivencia de los afectados de NF2 tratados en centros especializados. El objetivo fundamental del tratamiento es el mantenimiento de las funciones físicas y emocionales y, por lo tanto, de la calidad de vida mientras se tratan los tumores. Es importante discutir, de forma clara y no directiva, los beneficios, riesgos, y limitaciones de cada una, las posibilidades terapéuticas para que los afectados puedan tomar una decisión autónoma e informada.

• Tratamiento de los Schwannomas Vestibulares:
  Por las características de bilateralidad y afectación progresiva, el objetivo principal es la preservación de la audición útil el máximo tiempo posible, vigilando simultáneamente la preservación neurológica general. Como tienen un ritmo de crecimiento muy individual, unos pueden ser progresivos de forma sostenida y otros de forma escalonada a lo largo de muchos años. El deterioro auditivo no se relaciona con la velocidad de crecimiento ni con el tamaño del tumor. Pero por otra parte, la cirugía precoz en tumores de reducido tamaño es el medio más seguro de preservar la función neurológica del tronco del encéfalo, pero a riesgo de una pérdida parcial o completa de la audición en la maniobra quirúrgica. Esta situación dificulta la elección entre esperar la evolución u optar por maniobras terapéuticas sobre uno.
  No es posible hacer recomendaciones firmes y generalizables de abordaje quirúrgico a todos los afectados. Sí se recomienda la valoración de cada caso y siempre contando con la opinión personal y las particularidades de cada afectado.

Radiocirugía

Es la administración de radioterapia en una sola dosis, tras una planificación que asegure una alta concentración de dosis sobre la lesión y muy baja en los tejidos circundantes. Se ha comprobado su utilidad en el control del crecimiento de schwannomas vestibulares esporádicos con preservación alta de la función auditiva y facial, algo mejor que los mejores resultados neuroquirúrgicos. En NF2, supondría una alternativa a tratamientos quirúrgicos. Sin embargo, los resultados desmejoran en cuanto a los tumores de NF2 sobre los esporádicos, solo el 70% presentó estabilidad o reducción nunca completa, se manifiesta deterioro progresivo tardío de la audición en el 50% de los casos.
Los resultados parecen peores en los casos pediátricos. Además, el tratamiento con radiocirugía tiene la limitación de ser aplicable solamente a tumores de volumen limitado, en general, no mayor den 10 cc.
En general, los expertos recomiendan limitar el ofrecimiento de radiocirugía a afectados de NF2 como tratamiento de segunda línea, en caso de que se dificulte o imposibilite un tratamiento quirúrgico, o a afectados que rechazan completamente la alternativa de cirugía.

Tratamiento de los meningiomas en la neurofibromatosis 2

Los meningiomas son tumores habitualmente benignos, se presentan en la NF2 con alta frecuencia, tanto a nivel intracraneal como raquídeo, con una incidencia global del 50% de los afectados. Su tratamiento en caso de crecimiento evidente o sintomatología es la extirpación quirúrgica, que resulta accesible en la mayoría de los casos, aunque muchos resultan ser asintomáticos y estables.

Tratamiento de los tumores medulares en la neurofibromatosis 2

Los schwannomas y los meningiomas raquídeos deben ser seguidos periódicamente con valoraciones secuenciales clínicas y de imagen, y no es adecuado un planteamiento quirúrgico por el simple hecho del hallazgo de imagen. El tratamiento quirúrgico suele ser sencillo en centros neuroquirúrgicos con experiencia.

Debe programarse al inicio de la sintomatología, evitando daños neurológicos avanzados e irreversibles, y tratando de extirpar todos los tumores accesibles regionalmente a través del mismo abordaje quirúrgico. Para reducir así la frecuencia de intervenciones.

Los ependimomas intramedulares son tumores enormemente quiescentes, que pueden evolucionar de forma asintomática a lo largo de muchos años. En caso de hacerse sintomáticos, la extirpación microquirúrgica da muy buenos resultados habitualmente. Diferente es la situación en caso del astrocitoma medular, mucho peor delimitado y con peor pronóstico, aunque afortunadamente mucho menos frecuente.

 Conclusiones en el manejo de los tumores en la NF2

• Los tumores intracraneales de los afectados de NF2 se benefician de un tratamiento en unidades expertas, resultando una mejor calidad de vida como de supervivencia.

• El tratamiento debe ser particularmente individualizado, considerando siempre las alternativas de manejo conservador evolutivo, cirugía, radiocirugía y en el próximo futuro, probablemente, medicamentos                                                                                                                                                        Manejo de otras manifestaciones de neurofibromatosis 2

  
  La mayoría de las manifestaciones oculares no requerirán tratamiento, ya que suelen cursar de forma asintomática.
  Deben prestarse los cuidados pertinentes del afectado con parálisis facial secundaria.
  Los schwannomas que crecen en el trayecto de nervios pèriféricos relevantes pueden precisar tratamiento quirúrgico cuando se hacen sintomáticos. La extirpación quirúrgica suele ser segura.

Farmacología

En los últimos años, se han desarrollado medicamentos dirigidos a aspectos específicos. Algunos de ellos han mostrado resultados esperanzadores en los ensayos clínicos.

Genética de la neurofibromatosis 2

Una proporción de entre el 20-30 % de los casos presenta mosaicismo, que se da cuando la mutación ocurre después de la formación del cigoto. Y como resultado, no todas las células del embrión portan la mutación. Esto representa hasta el 50% menos de alelos o la ausencia de alelos mutados en ciertos tejidos. Ambas casos son posibles en los afectados con mosaicismo y es característica común de estos. El mosaicismo generalmente se asocia a un fenotipo más leve, con menos manifestaciones de NF2.

Fisiopatología

La causa de la enfermedad es la existencia de una mutación en el gen NF2 localizado en el brazo largo del cromosoma 22 (Nota de AMANDOS: en palabras simples). Dicho gen tiene dos copias. La principal función de este es la de “supresor de tumores” (por mecanismos celulares aún no bien establecidos) y la proteína NF2 o schwannomina (denominada también merlina) debería regular la adhesión y la motilidad celular, y controlar la proliferación celular.
Los afectados portan una copia inactiva del gen NF2 en todas sus células (mutación germinal o constitutiva). La aparición de una nueva mutación que inactiva el segundo alelo del gen en una célula (mutación somática) conlleva a la transformación tumoral en los tejidos susceptibles a la enfermedad.

Diagnóstico prenatal: Utilizando diferentes técnicas invasivas es posible conseguir tejido embrionario para la obtención de ADN fetal y, de esta manera, conocer la afección o no del feto.

 
Diagnóstico preimplantacional: Cuando se opta por la fecundación in vitro, cabe la posibilidad de realIzar el PGD (por sus siglas del inglés, Preimplational Genetic Diagnosis), es decir, Diagnóstico Genético Preimplantacional. Esta técnica permite la detección de enfermedades momentos previos a la implantación de embrión (durante el blastocisto) pudiendo optar por el embrión que no esté afectado por la mutación de NF2 para su transferencia.